2024年5月21日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第25期）——溶血尿毒綜合征的診斷與治療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、北京大學(xué)航天中心醫(yī)院主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，北京大學(xué)國際醫(yī)院于峰教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院劉小榮教授作為講課嘉賓，中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳崴教授、貴州省人民醫(yī)院查艷教授、航天中心醫(yī)院肖躍飛教授、河南省兒童醫(yī)院劉翠華教授以及新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院李素華教授作為本次大會(huì)的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心以及一味書院對各位專家、各位同仁及各位朋友參加第25期“腎病月月壇”的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)表示熱烈的歡迎和衷心的感謝，同時(shí)感謝名醫(yī)在線的轉(zhuǎn)播。
謝教授簡單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月疫情防控期間開始的線上學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，每個(gè)月第3周的周二晚上19:30-21:30開展，其形式是講座與討論相結(jié)合；每期一個(gè)主題，已完成的主題包含膜性腎病、風(fēng)濕性疾病腎損害等，今年以遺傳性腎病為主。腎病月月壇每月定期召開，會(huì)后還有回放，越來越受到大家歡迎，目前每期平均線上觀看15000人次左右。
今天的主題是溶血尿毒綜合征的診斷與治療，邀請了在該領(lǐng)域有很深造詣的專家進(jìn)行交流。
于峰教授演講
講題：遺傳相關(guān)的溶血尿毒綜合征的精準(zhǔn)診斷與治療
補(bǔ)體檢測助力臨床TMA的診療
于峰教授為論壇帶來了“遺傳相關(guān)的溶血尿毒綜合征（HUS）的精準(zhǔn)診斷與治療”的精彩分享。于教授通過一例H因子基因突變相關(guān)aHUS和一例FH Ab陽性的產(chǎn)后aHUS伴妊娠相關(guān)性血栓性微血管病（TMA）腎損傷的經(jīng)典病例，指出腎移植術(shù)前評估很重要，H因子基因突變的患者腎移植后復(fù)發(fā)高危（達(dá)90%），術(shù)前應(yīng)做好非親體供腎、抗C5單抗及疫苗的預(yù)防性使用；FH Ab具有致病性，當(dāng)該抗體陰性時(shí)再進(jìn)行腎移植時(shí)不易復(fù)發(fā)。隨后于教授強(qiáng)調(diào)TMA是一組疾病，很多因素都會(huì)引起微血管內(nèi)皮損傷繼而導(dǎo)致TMA，與補(bǔ)體相關(guān)的因素包括抗磷脂綜合征、HUS、SLE、TTP、妊娠、移植及惡性高血壓、腫瘤化療等。TMA以微血管血栓形成為病理基礎(chǔ)，以溶血性貧血、血小板降低、多器官功能障礙為臨床特點(diǎn)，原發(fā)性TMA包括遺傳性TMA和獲得性TMA，前者中的補(bǔ)體基因缺陷HUS和后者中的抗H因子自身抗體相關(guān)HUS均屬于補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA（C-TMA）。補(bǔ)體檢測對C-TMA很重要，有助于臨床的“精準(zhǔn)”分型；有助于治療方案的選擇；有助于判斷預(yù)后；有助于指導(dǎo)腎移植的時(shí)機(jī)。最后，于教授強(qiáng)調(diào)補(bǔ)體抑制劑近些年在不斷發(fā)展，目前已有十幾個(gè)針對不同靶點(diǎn)的補(bǔ)體抑制劑，可以有效的治療因不同補(bǔ)體導(dǎo)致的腎臟病。
劉小榮教授演講
講題：溶血尿毒綜合征的診斷與治療
HUS精準(zhǔn)診療有助于提高患者獲益
劉小榮教授指出HUS是一類以微血管性溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰竭三聯(lián)征為主要表現(xiàn)的臨床病理綜合征。按照病因分為典型的HUS (產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌感染-STEC-HUS)、非典型溶血尿毒綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome ,aHUS) 和繼發(fā)性HUS，其中aHUS是指補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)蛋白異常導(dǎo)致的，分為遺傳性、獲得性和病因不明的aHUS。STEC-HUS治療后很少復(fù)發(fā)，若治療后再次復(fù)發(fā)需考慮aHUS的可能。aHUS診斷需要排除TTP、STEC-HUS及繼發(fā)性HUS或繼發(fā)性TMA。繼發(fā)性HUS或繼發(fā)性TMA包括自身免疫病相關(guān)性疾病（如災(zāi)難性抗磷脂綜合征、狼瘡）、藥物、重癥感染、惡性高血壓、器官移植、妊娠及腎小球疾病等；兒童需注意繼發(fā)鈷銨素C缺陷相關(guān)HUS、肺炎鏈球菌感染相關(guān)HUS等。繼發(fā)性HUS患者中，少部分可檢測出補(bǔ)體基因變異。aHUS屬于罕見、危重疾病，2004年~2020年國外報(bào)道aHUS死亡率約25%，腎小球終末期腎病（ESRD）發(fā)生率高達(dá)80%。臨床進(jìn)行補(bǔ)體及補(bǔ)體調(diào)控因子如C3、H因子及抗體、I因子等血樣的檢測需要在患兒接受血漿治療前留取樣本。補(bǔ)體基因檢測可以通過全外顯子檢測；抗H因子抗體陽性的患者行多重連接依賴性探針擴(kuò)增MLPA檢測CFHR基因拷貝數(shù)異常。北京兒童醫(yī)院隊(duì)列研究顯示aHUS中CFH變異最高，約11%，其次是C3和MCP。法國報(bào)道兒童aHUS抗H因子抗體陽性率高于成人（10% vs 4%），北京兒童醫(yī)院報(bào)道抗體陽性率64.8%，合并CFHR1純合缺失42.9%，后者影響疾病的復(fù)發(fā)和嚴(yán)重程度。隨后劉教授介紹了北京兒童醫(yī)院aHUS的診療情況并講述了多個(gè)兒童病例。對繼發(fā)性HUS治療，要積極處理原發(fā)病，去除觸發(fā)因素，臨床無好轉(zhuǎn)，可盡早依庫珠單抗治療，并進(jìn)行基因檢測。最后，劉教授指出，aHUS已有多個(gè)專家共識(shí)，目前依庫珠單抗是治療的一線用藥。早期治療更好保護(hù)腎臟功能，極大改善患者預(yù)后。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
陳崴教授：
陳崴教授首先指出內(nèi)科醫(yī)生在工作和學(xué)習(xí)中，最重要的是要懂得思辨。隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，對疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知不斷深入，臨床疾病診斷的難度其實(shí)是增加的，給臨床醫(yī)生也帶來了不少挑戰(zhàn)。
接著，陳教授分享了一例59歲的男性的診療經(jīng)過。他因腎功能衰竭從香港轉(zhuǎn)診尋求第二次腎移植手術(shù)。患者的病情表現(xiàn)為急性腎臟損傷（AKI），隨后迅速進(jìn)展為終末期腎臟病（ESRD），并接受了首次腎移植手術(shù)。然而，在首次移植后的第六年，患者開始出現(xiàn)蛋白尿、高血壓，腎功能逐漸下降。更值得注意的是，他在腎移植過程中反復(fù)感染，這進(jìn)一步加劇了腎功能的惡化。來就診時(shí)，他的肌酐水平已達(dá)到500多，尿毒癥癥狀明顯。
經(jīng)過詳細(xì)的病史回顧和檢查，陳教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這位患者具有特殊的家族史，其母親同樣患有尿毒癥并接受了腎移植手術(shù)，但移植腎的功能保持了近20年。患者本人除了具有高血壓、血小板低和LDH升高等癥狀外，還表現(xiàn)出典型的腎移植后血栓性微血管病（TMA）。進(jìn)一步遺傳相關(guān)檢查提示，患者存在i因子的雜合突變，且其母親存在同樣的i因子雜合突變。我們推測，這種遺傳背景可能是患者腎臟疾病的一個(gè)重要因素。所以，在準(zhǔn)備第二次腎移植手術(shù)時(shí)，我們提前為患者使用了依庫珠單抗，以預(yù)防移植后的排斥反應(yīng)，目前的移植腎功能保持良好。
這個(gè)病例讓我們深刻認(rèn)識(shí)到，腎移植患者的治療并非簡單，需要綜合考慮遺傳背景、感染等多種因素。同時(shí)，新的藥物和治療方法為我們提供了更多應(yīng)對疾病的手段。我們期待未來能夠繼續(xù)深入探索腎臟疾病的奧秘，為更多患者帶來福音。
查艷教授：
查艷教授主要分享了血栓性微血管病變（TMA）的治療新進(jìn)展以及并發(fā)癥管理策略。
首先，查教授強(qiáng)調(diào)了TMA中血管內(nèi)皮受損和改變的核心地位，以及H因子抗體陽性患者復(fù)發(fā)問題，備受關(guān)注。
查教授指出，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，C5單抗（依庫珠單抗）自2022年，進(jìn)入中國市場，為TMA治療帶來了新的希望。2023年，該藥物經(jīng)過國家談判后價(jià)格大幅下降，為患者提供了更多治療選擇。
查教授也同時(shí)指出，在使用C5單抗等生物制劑時(shí)，必須警惕其潛在的并發(fā)癥。她分享了一例乳腺癌患者化療期間繼發(fā)TMA的病例。該患者在接受C5單抗治療后出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如血小板減少等，還出現(xiàn)昏迷并轉(zhuǎn)入ICU治療長達(dá)半年。這一案例提醒我們，在使用生物制劑治療TMA時(shí)，特別是在腫瘤患者和化療期間的患者中，必須充分評估患者的具體情況，制定個(gè)性化的治療方案，并密切關(guān)注可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。
針對TMA治療中的并發(fā)癥管理，查教授建議加強(qiáng)多學(xué)科合作，制定個(gè)性化治療方案，并密切關(guān)注患者可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。同時(shí)，她也強(qiáng)調(diào)了在治療過程中，除了關(guān)注治療效果外，還需充分評估藥物的安全性，并告知患者和家屬相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。隨著對TMA及其相關(guān)疾病的深入了解，她認(rèn)為未來可能需要更前端的治療策略，如使用C3單抗等。然而，如何保護(hù)患者免受并發(fā)癥的影響，以及如何制定更為精準(zhǔn)的治療方案，仍需進(jìn)一步的研究和探索。
最后，查教授呼吁在后續(xù)的診療中，應(yīng)更加關(guān)注藥物的療效和安全性，并根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)性化的治療方案。同時(shí)，也需要更多的行政指南來指導(dǎo)臨床實(shí)踐，以確保患者能夠獲得最佳的治療效果。
肖躍飛教授：
肖躍飛教授表示關(guān)于溶血性尿毒綜合征（HUS）的成因復(fù)雜，既有先天性基礎(chǔ)，又有后天觸發(fā)因素，診斷需要細(xì)致入微、深入淺出，真正找出幕后病因病機(jī)，治療需標(biāo)本兼治，綜合考慮。
肖教授首先回顧了兩個(gè)病例，第一個(gè)病例是一位異體腎移植患者，因嚴(yán)重呼吸道感染、貧血、血小板減少、消化道出血、腎功能損傷、少尿和休克等入院，經(jīng)過血漿置換、抗感染、激素、和支持等治療，腎功能恢復(fù)，考慮到病人aHUS可能與抗排異藥環(huán)孢素相關(guān)，更換了抗移植藥物。第二個(gè)病例則是一名年輕男性，因惡性高血壓、貧血、少尿、血肌酐升高計(jì)劃來醫(yī)院血液透析。因病人年輕，家屬強(qiáng)烈要求保腎治療，在做了幾次血漿置換治療，并經(jīng)充分術(shù)前準(zhǔn)備，腎活檢病理提示TMA，經(jīng)過與北大醫(yī)院的會(huì)診，最終診斷aHUS，分析與補(bǔ)體激活途徑相關(guān)，使用依庫珠單抗治療后取得顯著療效，病人脫離了血液透析。
通過這兩個(gè)病例，肖教授強(qiáng)調(diào)了aHUS是一類需要特別重視的危重疾病，其發(fā)病癥狀可能開始時(shí)溫和，但預(yù)后可能不佳。他強(qiáng)調(diào)，新藥物治療為HUS的治療提供了新的希望，但基本治療方法如血漿置換等仍具有重要意義。此外，肖教授還提出了一個(gè)關(guān)鍵問題，即H因子抗體檢測在診斷HUS時(shí)可能受到的影響因素，他希望通過進(jìn)一步的研究來探討這一問題。
肖教授的分享不僅為與會(huì)者提供了寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)，也引發(fā)了對HUS治療及診斷方法深入思考的討論，為醫(yī)學(xué)界在治療HUS方面提供了新的視角和思路。
劉翠華教授：
劉翠華教授首先對于峰教授團(tuán)隊(duì)在十多年就鼓勵(lì)患者去啟用c5單抗的魄力表示有很大的感觸，認(rèn)為作為醫(yī)生非常需要思辨、創(chuàng)新、不保守，要給病人信心，要積極地去尋找新的治療手段和方法，不能就局限于眼前可及的一些治療方案和措施；對劉小榮教授引領(lǐng)臨床制定了aHUS的相關(guān)指南表示極大的肯定。劉翠華教授認(rèn)為aHUS是一種罕見病，在河南省兒童醫(yī)院每年大約有5-6例，但是隨著對這類疾病的關(guān)注越來越高，以及對應(yīng)靶向藥物的問世，臨床上也能越來越多的見到該類患者，尤其是繼發(fā)于狼瘡、繼發(fā)于遺傳性代謝病的甲基丙二酸血癥等。
隨后劉翠華教授從兒童與成人該疾病差異表達(dá)了多學(xué)科協(xié)作對疾病的早診斷早治療至關(guān)重要，因?yàn)閮和嚓P(guān)的部分患者分散在血液科、ICU 或者以急性的腎中衰竭送到 ICU 或者以急性血小板減少收到腎臟科，而且C5單抗的價(jià)格現(xiàn)在降至2000+，早診斷早啟動(dòng)靶向藥物的治療，對孩子一生的健康都至關(guān)重要。接著劉教授分享了一個(gè)案例，7.5月的患兒，因急性發(fā)熱感染入院，檢測發(fā)現(xiàn)血小板降低，收入血液科后診斷為溶血尿毒綜合征，隨后完善基因檢測的同時(shí)用依庫珠單抗進(jìn)行治療，治療第一季效果比較顯著，血小板明顯回升，但在間隔2周后第二次用藥的第二天，孩子出現(xiàn)了呼吸增快、憋喘、心率加快，隨后轉(zhuǎn)入ICU，上了呼吸機(jī)，同時(shí)給予對癥治療后病情緩解，血小板回事、血色素腎功能對應(yīng)恢復(fù)，尿蛋白也轉(zhuǎn)陰，不久患者出院。出院時(shí)未能明確出現(xiàn)這些癥狀的原因。基因檢測結(jié)果顯示患兒有來自父親的H因子的雜和變異，但父親沒有出現(xiàn)任何表型。后期患者復(fù)診，按照時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行了第三季的依庫珠單抗治療，按時(shí)間在五一節(jié)前后就需要進(jìn)行第四季的依庫珠單抗治療，但是家長一方面覺得孩子恢復(fù)比較好，另外一方面擔(dān)心低月齡患兒腦膜炎感染等不良反應(yīng)概率較高，至今未進(jìn)行第四季的治療。因此想請教兩個(gè)問題，第一就是對于低月齡患兒的依庫珠單抗治療一般需要持續(xù)多久？第二就是，如果沒有持續(xù)進(jìn)行依庫珠單抗，那么除了監(jiān)測C5B-9之外，我們還可以通過哪些指標(biāo)來評估孩子的復(fù)發(fā)等問題？
關(guān)于患兒有來自父親的H因子雜和突變，但是患兒有表型，但是父親沒有這個(gè)問題，劉小榮教授和于峰教授都認(rèn)為：同樣一種因子，同樣是類似基因突變，一定是千人千樣，它確實(shí)在不同的環(huán)境下誘發(fā)因素不一樣，而且耐受性也不一樣，就是不同個(gè)體，不同的器官對于某一個(gè)系統(tǒng)的耐受性是差別挺大的，特別是代償能力，所以是需要個(gè)體化的來評判，單純參考病例的意義就不大。
關(guān)于依庫珠單抗的檢測，如果是ACMG致病性變異，可以用AH50或CH50來進(jìn)行，也建議同時(shí)看一下H因子，同時(shí)建議序貫性進(jìn)行血、尿、C5B-9的濃度監(jiān)測；對于依庫珠單抗的使用時(shí)間，于小榮教授認(rèn)為理論上需要用到半年，具體使用還是需要結(jié)合患者具體的情況進(jìn)行判斷。對于患者第二次使用依庫珠單抗次日后，出現(xiàn)呼吸相關(guān)不良反應(yīng)，由于肺部感染不嚴(yán)重，僅有一點(diǎn)滲出，原因不明；經(jīng)整體分析與依庫珠單抗無相關(guān)性。
從中醫(yī)方面，謝院生教授認(rèn)為“扶正袪邪”可以對這些相關(guān)的免疫異常的疾病治療起到輔助作用，某種意義上，可能起到糾正病人正邪失衡的問題，有時(shí)候?qū)τ谝恍┟庖咝缘募膊。部梢栽囉弥嗅t(yī)中藥“扶正去邪”來調(diào)節(jié)人體的免疫功能，使它達(dá)到內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定免疫的平衡。
李素華教授：
李素華教授主要分享了三個(gè)感觸，第一就是多學(xué)科的協(xié)作非常重要，因?yàn)橐恍┗颊咴谳氜D(zhuǎn)多個(gè)科室后最后才到腎病科得到明確診斷，這可能對患者日后的治療影響比較大；第二，我們不僅要診斷HUS，更是需要精準(zhǔn)診斷，明確具體是遺傳相關(guān)還是補(bǔ)體相關(guān)，因此就需要醫(yī)院對應(yīng)的完善相關(guān)指標(biāo)的檢測；最后一點(diǎn)就是需要重視C5抑制劑相關(guān)藥物的安全性和有效性，同時(shí)現(xiàn)在伴隨著依庫珠單抗費(fèi)用的降低，后期需要總結(jié)其對應(yīng)的使用經(jīng)驗(yàn)。
最后，謝院生教授對本次論壇進(jìn)行了總結(jié)：
1. 臨床上血栓性微血管病（TMA）并不少見，如果遇到不明原因的急性腎功能衰竭或是快速進(jìn)展性腎衰竭同時(shí)合并血小板減少和溶血性貧血，又有血清乳酸脫氫酶增高的情況，則需考慮TMA的可能。
2. 如果患者條件許可，可以進(jìn)行腎活檢穿刺，若腎活檢發(fā)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞損傷，如內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增殖等情況，就可以判斷患者存在微血管病，如果能夠看到小動(dòng)脈里有血栓形成，那么患者的TMA診斷就明確了。
3. 確定TMA后，要進(jìn)行鑒別診斷，要分清楚是什么原因所致的TMA？常見的TMA包括志賀毒素相關(guān)的TMA（經(jīng)典型溶血尿毒綜合征）、補(bǔ)體相關(guān)TMA（非典型溶血尿毒綜合征）、ADAMTS13缺陷相關(guān)TMA（血栓性血小板減少性紫癜）、其它原因所致或其它疾病合并的TMA（如惡性高血壓、狼瘡、妊娠、抗磷脂綜合征等）。排除繼發(fā)因素后，需要考慮是否為遺傳相關(guān)，無論是否有遺傳背景，都需要進(jìn)行相關(guān)的檢測，包括補(bǔ)體和相關(guān)抗體的檢測，除了常見的C3、C4、CH50之外，還有補(bǔ)體H因子、I因子、B因子以及抗H因子抗體、抗ADAMTS13抗體等；關(guān)于基因檢測，可以直接進(jìn)行全外顯子檢測，看是否有補(bǔ)體基因和ADAMTS13基因的變異。
4. 關(guān)于溶血尿毒綜合征的治療，一旦明確診斷就需要采取積極有效的措施，除了常規(guī)血漿置換等方法之外，針對H因子異常，可以使用C5抑制劑依庫珠單抗，早期使用療效相對比較好。使用依庫珠單抗要有明確的適應(yīng)證，且需病人知情同意，與患者及家屬解釋清楚有可能發(fā)生的不良反應(yīng)。盡可能在用單抗前為患者打腦膜炎疫苗等，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。除此之外，生物制劑的輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)等也要注意防治。
5. 臨床上遇到腎衰竭的患者，尤其是慢性腎臟病急性加重或快速進(jìn)展性腎衰竭的患者，不要輕易地判斷為慢行腎衰竭直接進(jìn)行維持性透析治療或腎移植，一定要注意分析、查找腎衰竭的原因，必要時(shí)多學(xué)科合作，盡可能精準(zhǔn)診斷，避免TMA的漏診和誤診，然后針對病因或發(fā)病機(jī)制給與有效治療。
6. 補(bǔ)體相關(guān)的非典型溶血尿毒綜合征所致的腎衰竭患者，在做腎移植之前，一定要評估H因子的活化情況，如果有H因子活化，必須積極治療控制H因子活化；只有在沒有H因子活化的情況下再考慮腎移植。
總結(jié)過后，謝教授對所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點(diǎn)評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內(nèi)容更精彩，期待我們相聚于2024年6月18日晚7:30 “腎病月月壇”第26期。
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腎病月月壇（第24期）| 遺傳性腎小管病的診斷與治療 
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